При помощи микросомальной Р450-этанолокисляющей системы

При помощи микросомальной Р450-этанолокисляющей системы (МЭОС) метаболизируется 10—15% алкоголя. P450-II-E1 представляет собой часть МЭОС. Он индуцируется алкоголем и некоторыми лекарственными препаратами, например парацетамолом, а также канцерогенами [48, 49]. Это объясняет повышенную чувствительность больных алкоголизмом к лекарственным препаратам, гепатотоксичным за счёт своих метаболитов. В таких случаях использование препарата в заведомо терапевтических дозах может привести к серьёзному повреждению печени. Индукция P450-II-E1 ведёт к увеличению потребления кислорода, образованию ацетальдегида и активации ПОЛ. В процессе микросомального перекисного окисления образуются потенциально опасные активные радикалы кислорода (свободные радикалы), которые могут вызвать ПОЛ [16]. При этом уровень эндогенных веществ, удаляющих свободные радикалы, например глутатиона, снижен [25]. Таким образом, повреждение митохондрий может быть частично обусловлено исчезновением защиты против свободных радикалов. Рис. 20-3. Метаболизм этанола в печени.

Механизмы повреждения печениСвязь с алкоголем и его метаболитамиУ получавших алкоголь грызунов развивается только жировая печень. Однако их нельзя сравнить по количеству употребляемого алкоголя с людьми, которые могут покрывать 50% суточной потребности в калориях за счёт алкоголя. Этот уровень может быть достигнут у бабуинов, у которых после 2—5 лет алкоголизации развивается цирроз печени. Данные, свидетельствующие о прямом гепатотоксическом действии алкоголя, не зависящем от изменения питания, были получены на добровольцах (здоровые люди и больные алкоголизмом), у которых после употребления 10—20 унций (300— 600 мл) 86% алкоголя в сутки в течение 8—10 сут развились жировые изменения и нарушения структуры печени, выявленные при электронной микроскопии биоптатов печени [48]. АцетальдегидАцетальдегид образуется при участии как АлкДГ, так и МЭОС. У больных алкоголизмом уровень ацетальдегида в крови повышается, однако только очень небольшая часть его покидает печень. Ацетальдегид представляет собой токсичное вещество, которое обусловливает многие признаки острого алкогольного гепатита (табл. 20-5). Ацетальдегид крайне токсичен и реактивен; он связывается с фосфолипидами, остатками аминокислот и сульфгидрильными группами, поражает плазматические мембраны путём деполимеризации белков, вызывая изменения в поверхностных антигенах. При этом происходит усиление ПОЛ. Ацетальдегид связывается с тубулином и таким образом повреждает микротрубочки цитоскелета [40].